Gli avvenimenti del gioco si svolgono a Seattle sette anni dopo i fatti di Infamous 2, nei panni di Delsin Rowe, un ragazzo di 24 anni che ha scoperto di avere il potere di dirigere, manipolare e trasformarsi in fumo. Durante il gioco si ritrova a fronteggiare la DUP (Department of Unified Protection), un’agenzia governativa che cerca di evitare i catastrofici eventi di Empire City e New Marais.